英國(guó)更新沙奎那韋初治患者的ECG監(jiān)測(cè)建議

2014-07-17 21:16:49 家庭醫(yī)生在線(xiàn)

2014年5月19日，英國(guó)藥監(jiān)當(dāng)局和羅氏制藥發(fā)布了致醫(yī)生信，通知接受沙奎那韋（商品名：因服雷）治療的初治患者使用最新ECG監(jiān)測(cè)建議。目前新的建議已經(jīng)納入了沙奎那韋的產(chǎn)品特征概要（SmPC）中。主要內(nèi)容如下：

●在此之前已經(jīng)在服用利托那韋-增效因服雷的健康志愿者中，發(fā)現(xiàn)了QT和PR間期的劑量依賴(lài)性延長(zhǎng)。

●HIV-1感染初治患者應(yīng)從前七天較低劑量500mgBID因服雷開(kāi)始，然后增加至1000 mg BID的標(biāo)準(zhǔn)劑量（始終與利托那韋100 mg BID及適當(dāng)?shù)目鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥）。

●除基線(xiàn)外，目前初治患者在治療約10天后，即平均QTcF延長(zhǎng)最大之日，也應(yīng)進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)。

●對(duì)于因服雷/利托那韋治療期間的患者（1000/100 mg BID），ECG監(jiān)測(cè)的建議保持不變（參見(jiàn)以下“更多建議”章節(jié)）。

沙奎那韋高血藥水平與潛在嚴(yán)重的QT延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在1000/100 mg劑量沙奎那韋/利托那韋每天兩次的初始幾天治療中，沙奎那韋的暴露水平比預(yù)期水平高。隨后，沙奎那韋的水平下降（由利托那韋逐漸誘導(dǎo)CYP作用造成）。因此，決定在第一周治療期間服用500/100 mg劑量的沙奎那韋/利托那韋，每天兩次，詳述如下。

之前，根據(jù)完全劑量方案1000/100 mg BID開(kāi)始治療患者中沙奎那韋誘導(dǎo)的最大QT延長(zhǎng)，建議在因服雷治療的第3-4天進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)。但是，一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)最新推薦方案的最長(zhǎng)QT延長(zhǎng)大約發(fā)生在第10天。因此，變更了ECG監(jiān)測(cè)建議時(shí)間。

此項(xiàng)在23名HIV-1感染、開(kāi)始接受因服雷/利托那韋治療的患者中進(jìn)行的2周開(kāi)放性研究，考察了改良給藥方案（治療前7天每天兩次因服雷/利托那韋500 /100 mg聯(lián)合2 NRTIs（核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑），隨后7天每天兩次因服雷/利托那韋1000 /100 mg聯(lián)合2 NRTI）對(duì)QTc間期、PK、病毒載量和安全性的影響。此項(xiàng)研究結(jié)果表明，在研究第10天QTcF（AQTcFdense）較給藥前基線(xiàn)的最大平均變化達(dá)到峰值（表1）。此外沙奎那韋暴露的平均峰值（Cmax）也在第10天達(dá)到最大。

表1：初次使用因服雷/利托那韋治療的HIV-1感染初治患者接受改良因服雷/利托那韋方案治療后的心電圖和PK參數(shù)總結(jié)

參數(shù)	第3天 500/100 mg（n=22）	第4天 500/100 mg（n=21）	第7天 500/100 mg（n=21）	第10天 1000/100 mg（n=21）	第14天 1000/100 mg（n=21）
最大ΔQTcF_densems平均值（SD）	3.26 ± 7.01	0.52 ± 9.25	7.13 ± 7.36	11.97 ± 11.55	7.48 ± 8.46
最大ΔQTcF_dense≥ 30 ms（%）的患者數(shù)	0	0	0	2/21（9%）	0
平均C_max（ng/ml）（CV%）	4030（29.1）	2960（40.2）	1960（53.3）	5300（36.0）	4860（46.8）

沙奎那韋的說(shuō)明書(shū)中在“警告和注意事項(xiàng)”中增加了以下新的安全性信息：在開(kāi)始治療后應(yīng)考慮進(jìn)行基線(xiàn)和隨訪(fǎng)心電圖檢查，例如患者在伴隨用藥已知增加沙奎那韋暴露水平的藥物時(shí)。如癥狀或體征顯示發(fā)生心律失常，應(yīng)進(jìn)行連續(xù)的ECG監(jiān)測(cè)。如確認(rèn)發(fā)生了心律失常，或發(fā)生了QT或PR間期延長(zhǎng)，應(yīng)停止服用利托那韋-增效因服雷。

服用利托那韋-增效因服雷開(kāi)始治療的患者： ●在開(kāi)始治療前所有患者應(yīng)進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)：QT間期> 450 msec的患者不得服用利托那韋-增效因服雷。對(duì)于QT間期< 450 msec的患者，建議進(jìn)行治療期ECG監(jiān)測(cè)。對(duì)于在前7天每天兩次服用因服雷/利托那韋500/100 mg，隨后7天每天兩次服用因服雷1000 mg 以及每天兩次服用利托那韋100 mg，且基線(xiàn)QT間期< 450 msec的初治患者，建議在治療約10天后進(jìn)行治療期ECG監(jiān)測(cè)。

●對(duì)于隨后確認(rèn)QT間期增加至> 480 msec或相對(duì)于治療前延長(zhǎng)> 20 msec的患者，應(yīng)停止服用利托那韋-增效因服雷。

資料來(lái)源：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局