六類抗生素在治療CAP上的優(yōu)勢

　　有對重度社區(qū)獲得性肺炎，聯(lián)合用藥才可降低治療失敗率和死亡率。我國社區(qū)獲得性肺炎指南也建議，對青壯年無基礎(chǔ)疾病的輕度肺炎采用單藥治療，如青霉素類（青霉素、阿莫西林等）、多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、大環(huán)內(nèi)酯類、第一代或第二代頭孢菌素、呼吸喹諾酮類（如加諾沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等）。

　　1、β-內(nèi)酰胺類

　　β-內(nèi)酰胺類副反應(yīng)少、安全性高，大多數(shù)品種對肺炎鏈球菌有高度活性，對流感嗜血桿菌也大多能覆蓋，是治療CAP的主要藥物之一。但β-內(nèi)酰胺類不覆蓋不典型病原體，如果考慮不典型病原體感染，則不能單用β-內(nèi)酰胺類，由于北美的專家認(rèn)為CAP治療必須覆蓋不典型病原體，因此一般不推薦單用β-內(nèi)酰胺類。

　?。?)青霉素類

　　半個世紀(jì)以來，青霉素一直作為治療肺炎鏈球菌的首選藥物被推薦，但自上個世紀(jì)九十年代以來，一是出現(xiàn)肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥，二是不典型病原體在CAP的重要性被強(qiáng)調(diào)，目前各國的指南已經(jīng)基本不推薦青霉素作為CAP的首選治療，僅限于血培養(yǎng)肺炎鏈球菌陽性的病人，如果青霉素敏感，可以推薦青霉素治療。但在我們國家，考慮到經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不平衡，在沒有青霉素耐藥危險，不典型病原體可能性不大的情況下，青霉素還有其一定的地位。而半合成青霉素氨芐西林和阿莫西林，由于加強(qiáng)了對流感嗜血桿菌的活性，特別是阿莫西林良好的生物利用度和藥動學(xué)參數(shù)，高劑量的阿莫西林在歐洲和北美的指南中被推薦，阿莫西林加克拉維酸的制劑在考慮有流感嗜血桿菌耐藥時替代阿莫西林的方案。而哌拉西林、阿洛西林等脲基類半合成青霉素一般僅用于考慮假單胞菌感染危險的聯(lián)合治療中。

　?。?）頭孢菌素

　　一代頭孢菌素如頭孢唑啉、頭孢拉定其抗菌譜相當(dāng)于阿莫西林，但對肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌的活性不如阿莫西林，因此只能作為替代阿莫西林的次選方案被推薦，事實上這樣的機(jī)會并不多見。而二代頭孢菌素頭孢呋辛其對肺炎鏈球菌和阿莫西林的抗菌譜和抗菌活性基本和阿莫西林相當(dāng)，而且對于低耐的青霉素的肺炎鏈球菌頭孢呋辛有較好的活性，因此盡管口服制劑頭孢呋辛脂其生物利用度不如阿莫西林，但由于阿莫西林沒有靜脈制劑，因此靜脈用在CAP的治療上有一定的地位，口服二代頭孢頭孢丙烯由于生物利用度高，其抗菌譜和阿莫西林相當(dāng)，對低耐的肺炎鏈球菌有活性，可作為輕癥或序貫的CAP治療。三代頭孢菌素中的頭孢噻肟、頭孢曲松對于頭孢呋辛，對肺炎鏈球菌的活性更強(qiáng)，對PRSP的活性超過頭孢呋辛，對流感嗜血桿菌包括產(chǎn)酶的菌株有高度的活性，對腸桿菌科的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過頭孢呋辛，其中頭孢曲松相比于具有半衰期長的優(yōu)點(diǎn)，可以在門診一天一次用藥，因此對于有肺炎鏈球菌耐藥危險，或者有基礎(chǔ)心肺疾病腸桿菌細(xì)菌感染的危險性增加的CAP，頭孢曲松和頭孢噻肟是很好的適應(yīng)證?？诜娜^孢菌素如頭孢泊肟酯、頭孢地尼、頭孢托侖酯、頭孢特侖匹酯其抗菌譜和抗菌活性和頭孢曲松、頭孢噻肟相當(dāng)，可以作為輕癥病人的用藥或靜脈用藥后的序貫治療。其它的三代頭孢菌素如頭孢哌酮、頭孢他啶由于對肺炎鏈球菌的活性不如頭孢噻肟、頭孢曲松，而頭孢他啶因為其突出的抗假單胞菌活性而推薦用于有假單胞菌感染可能的重癥CAP患者。四代頭孢菌素頭孢吡肟，其對肺炎鏈球菌的活性和頭孢噻肟相當(dāng)，兼有和頭孢他啶相當(dāng)?shù)目辜賳伟钚?，因此在需兼顧兩者而其它的?lián)合用藥不能加強(qiáng)抗肺炎鏈球菌作用時，可替代頭孢他啶的地位。

　　（3）其它頭孢菌素

　　頭霉素類的頭孢西丁其抗菌活性基本和頭孢呋辛相當(dāng)，兼有對厭氧菌的活性，因此可以用于考慮厭氧菌感染的CAP；碳青烯酶類的厄它培南其抗菌譜相當(dāng)于頭孢曲松和頭孢噻肟，但其對肺炎鏈球菌和腸桿菌科的活性更強(qiáng)，可作為頭孢曲松和頭孢噻肟的次選治療。其它的碳青烯酶類如亞胺培南、美羅培南由于對假單胞菌、其它耐藥腸桿菌科細(xì)菌、厭氧菌有很強(qiáng)的活性，一般均用于重癥CAP的治療。

　　2、大環(huán)內(nèi)酯類

　　早期的大內(nèi)脂類抗生素紅霉素其抗菌活性較弱，加上嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)和靜脈炎，限制了其臨床應(yīng)用，一般僅用于青霉素過敏的替代治療被推薦。新一代大環(huán)內(nèi)酯類羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素的出現(xiàn)大大改善了其藥動學(xué)的特性，包括半衰期延長、口服生物利用度提高、胃腸道反應(yīng)大大減少，加上大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在肺組織濃度高的固有優(yōu)勢和不典型病原體CAP地位的提高，新大環(huán)內(nèi)酯類在CAP治療中的地位大大提高，特別是北美的指南中阿奇霉素和克拉霉素作為一線的治療而被推薦。但大環(huán)內(nèi)酯類抗生素其抗菌譜主要覆蓋的是肺炎鏈球菌和不典型病原體，對流感嗜血桿菌的活性以阿奇霉素最好，但遠(yuǎn)不如阿莫西林，而對革蘭陰性桿菌沒有抗菌活性，因此北美的推薦單用治療沒有基礎(chǔ)疾病青壯年的CAP。但肺炎鏈球菌同樣對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥，在以泵出機(jī)制為主的地區(qū)，考慮到阿奇霉素和克拉霉素在肺組織濃度較高的情況下可以單用，但在我國和歐洲等耐藥以核糖體靶位改變?yōu)橹鞯牡貐^(qū)，單用大環(huán)內(nèi)酯類不能覆蓋肺炎鏈球菌的治療，其失敗的風(fēng)險較大，需謹(jǐn)慎應(yīng)用，保險的治療是聯(lián)合β內(nèi)酰胺類。因此在肺炎鏈球菌耐藥以核糖體靶位改變?yōu)橹鞯牡貐^(qū)，大環(huán)內(nèi)酯類的作用主要覆蓋不典型病原體。

　　3、酮內(nèi)酯類

　　酮內(nèi)酯類是一類全新的藥物，其結(jié)構(gòu)屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素衍生而來。第一個酮內(nèi)酯類藥物替利霉素（Telithromycin）已經(jīng)在歐洲和美國上市，其作用機(jī)制、抗菌譜、藥動學(xué)特性和大環(huán)內(nèi)酯類相似，替利霉素也是通過抑制肽?；D(zhuǎn)移酶的活性，影響核糖體易位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，不同之處在于紅霉素僅與抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶Ⅴ區(qū)的2058一個位點(diǎn)結(jié)合，而替利霉素則除了與上述位點(diǎn)結(jié)合外，尚與Ⅱ區(qū)的752位點(diǎn)結(jié)合，解決了肺炎鏈球菌核糖體突變對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題，對紅霉素和青霉素高耐藥的肺炎鏈球菌有很好的抗菌活性，同時替利霉素仍保留有大環(huán)內(nèi)酯類對支原體、衣原體和軍團(tuán)菌的抗菌活性，對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌也有較好的抗菌活性，加上其體內(nèi)分布廣，組織濃度高，有口服和靜脈劑型，可以一天一次用藥，是一個理想的社區(qū)獲得性肺炎的治療藥物，但其臨床療效尚有待于更廣泛應(yīng)用的經(jīng)驗。不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)為主，具潛在的肝臟毒性。

　　4、四環(huán)素類

　　包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及半合成多西環(huán)素、米諾霉素和甲烯土霉素，其中以米諾霉素抗菌作用最強(qiáng)、多西環(huán)素次之。目前臨床應(yīng)用的四環(huán)素類抗生素主要為以上二藥。四環(huán)素類的抗菌譜極廣，除常見的革蘭陽性菌、陰性需氧菌和厭氧菌外，許多立克次體、支原體屬、衣原體屬、非典型分枝桿菌、螺旋體、阿米巴原蟲和惡性瘧原蟲對四環(huán)素類也敏感，但目前肺炎鏈球菌對四環(huán)素存在較高的耐藥率，其在CAP的地位相當(dāng)于紅霉素，主要用于覆蓋不典型病原體。值得一提的是四環(huán)素類對社區(qū)獲得性嗜麥芽窄食單胞菌、類鼻疽假單胞作用良好。相比于紅霉素，四環(huán)素類毒性反應(yīng)較為多見，可引起脂肪肝、幼兒牙齒黃染和齲齒，故兒童和孕婦忌用本品，也是其臨床應(yīng)用受限的主要原因。

　　5、呼吸氟喹諾酮類

　　早期的喹諾酮類如環(huán)丙沙星、氧氟沙星對各種腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌及其他假單胞菌、不動桿菌等均具較強(qiáng)抗菌作用，但由于對肺炎鏈球菌活性差不推薦用于CAP的治療。左氟沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星因為對肺炎鏈球菌的抗菌活性大大提高，同時又對肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌有很好的抗菌作用，因而稱之為呼吸氟喹諾酮類，推薦于CAP的治療，其中以吉米沙星、莫西沙星對以上病原體的作用為強(qiáng)。氟喹諾酮類在藥動學(xué)上有很好的特點(diǎn)，如大多數(shù)品種有口服制劑，生物利用度高，在體內(nèi)分布廣，蛋白結(jié)合率低，在組織中藥物濃度高，半減期長，許多品種可以一天一次用藥。從抗菌譜和藥動學(xué)藥效學(xué)特性上來說，是治療CAP的理想藥物。

　　氟喹諾酮類藥物與β-內(nèi)酰胺類相比，毒副作用要大得多，由于潛在的骨骼影響而不推薦兒童使用，此外尚有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝臟功能損害、心臟毒性、低血糖、皮膚反應(yīng)等，重者均有致死的報道，在CAP的治療中受到限制。盡管目前肺炎鏈球菌對呼吸氟喹諾酮類的耐藥率較低，但由于其潛在的高耐藥風(fēng)險和交叉耐藥，呼吸氟喹諾酮類作為CAP的一線治療受到爭議，美國CDC特別強(qiáng)調(diào)不能作為一線治療，美國感染病學(xué)會推薦用于近三個月用過β內(nèi)酰胺類加大環(huán)內(nèi)酯類治療病人的選擇。

　　6、林可霉素和克林霉素

　　林可霉素和克林霉素抗菌譜完全相同，細(xì)菌對二藥呈完全交叉耐藥，但克林霉素的抗菌作用較林可霉素強(qiáng)4～8倍，對肺炎鏈球菌（包括PISP）、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和金黃色葡萄球菌、表葡菌具有良好的抗菌活性；特出的特點(diǎn)是對各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌、雙歧桿菌、脆弱類桿菌和其它類桿菌、梭桿菌以及對大多數(shù)放線菌屬有良好的抗菌作用，但同β內(nèi)酰胺類一樣不能覆蓋不典型病原體。主要推薦于有吸入風(fēng)險的病人如長期臥床病人CAP的治療。