廣東省中醫(yī)院與荷蘭高水平醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)合作新突破成果在歐洲分子生物學(xué)頂刊發(fā)表

近期，由廣東省中醫(yī)院與荷蘭烏特列支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合組成的中荷合作團(tuán)隊(duì)，在歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）旗下頂級(jí)國(guó)際期刊《EMBO Molecular Medicine》（1區(qū)，影響因子14.26）最新發(fā)表的一項(xiàng)重要研究成果中 ，首次揭示了以天冬氨酸為關(guān)鍵媒介的免疫代謝交互促進(jìn)銀屑病進(jìn)展的具體分子機(jī)制，提出免疫代謝交互的新學(xué)說(shuō)，為免疫性疾病發(fā)生機(jī)制和藥物靶點(diǎn)研究提供了新的示范，具有突破性。

在人體免疫系統(tǒng)中，不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子、表達(dá)表面分子等方式相互作用，在體內(nèi)形成一個(gè)高度復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。正常情況下，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)能夠協(xié)調(diào)人體免疫應(yīng)答，對(duì)抗外來(lái)病原體，但在某些情況下也可能出現(xiàn)失衡狀態(tài)，導(dǎo)致免疫性疾病的發(fā)生，如銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。

代謝重編程是目前醫(yī)學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，主要研究代謝通路在不同生理和病理狀態(tài)下的調(diào)節(jié)和重構(gòu)，聚焦人體免疫系統(tǒng)失調(diào)對(duì)細(xì)胞本身功能的影響及機(jī)制，在診斷疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但目前行業(yè)的研究重點(diǎn)主要停留在代謝重編程對(duì)細(xì)胞本身的影響。發(fā)生代謝重編程的細(xì)胞如何影響組織微環(huán)境，是否與其他細(xì)胞發(fā)生以代謝物為媒介的交互作用，以及對(duì)微機(jī)體免疫系統(tǒng)有何影響等問(wèn)題仍未得到解答。

免疫交互是免疫性疾病發(fā)生和發(fā)展的核心病理環(huán)節(jié)之一，也是當(dāng)前通過(guò)生物制劑干預(yù)免疫性疾病的主要靶點(diǎn)。廣東省中醫(yī)院聯(lián)合荷蘭烏特列支大學(xué)組成的中荷科研團(tuán)隊(duì)以免疫性疾病的代表性病種銀屑病為研究對(duì)象，立足于銀屑病皮損角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生“miRNA失衡”的前期發(fā)現(xiàn)并結(jié)合miRNA具有多靶點(diǎn)調(diào)控的生物學(xué)特征，從miR-31介導(dǎo)的角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程入手，利用蛋白質(zhì)組、代謝組、同位素示蹤代謝流和實(shí)時(shí)細(xì)胞能量代謝檢測(cè)技術(shù)揭示了銀屑病角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生代謝重編程的具體模式和機(jī)制，并揭示角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生代謝重編程后如何重塑微環(huán)境代謝圖譜以及影響T細(xì)胞分化，最終闡明以天冬氨酸為關(guān)鍵媒介的免疫代謝交互促進(jìn)銀屑病病理進(jìn)展的具體分子機(jī)制，主要結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括：

1、 明確miR-31在銀屑病皮損組織的表達(dá)和分布特征。利用穩(wěn)定同位素標(biāo)記的蛋白質(zhì)組技術(shù)鑒定了miR-31的靶標(biāo)，其中包括谷氨酰胺合成酶（GS）等13個(gè)代謝酶均是miR-31的直接靶標(biāo)。結(jié)合靶向代謝組、實(shí)時(shí)細(xì)胞能量代謝檢測(cè)技術(shù)以及傳統(tǒng)細(xì)胞分子實(shí)驗(yàn)明確miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程的模式，即通過(guò)抑制多個(gè)代謝酶的表達(dá)而抑制糖酵解途徑，增強(qiáng)谷氨酰胺代謝并回補(bǔ)線粒體三羧酸循環(huán)。

圖1 miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生代謝重編程

2、為探究miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程的影響，采用了液相懸浮芯片（Luminex）、同位素示蹤代謝流和靶向代謝組技術(shù)明確了miR-31介導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程對(duì)細(xì)胞外微環(huán)境的影響，即釋放大量的促炎因子和天冬氨酸（aspartate）等代謝物，形成一個(gè)獨(dú)特的免疫代謝微環(huán)境。

圖2 miR-31調(diào)控角質(zhì)細(xì)胞代謝重編程并塑造富含天冬氨酸的免疫代謝微環(huán)境

3、進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-31塑造的免疫代謝微環(huán)境可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，其中天冬氨酸是角質(zhì)細(xì)胞與幼稚T細(xì)胞代謝交互的關(guān)鍵媒介。結(jié)合細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明從天冬氨酸的產(chǎn)生、交互和代謝三個(gè)不同環(huán)節(jié)阻斷抑制角質(zhì)細(xì)胞與幼稚T細(xì)胞代謝交互均可抑制Th17細(xì)胞的分化比例，改善銀屑病樣小鼠皮損表現(xiàn)并降低IL-17A水平。

圖3 阻斷天冬氨酸代謝交互是治療銀屑病潛在的新策略

免疫性疾病的病理機(jī)制涉及到多種不同類(lèi)型的細(xì)胞以及分子的異常，因此了解這些細(xì)胞之間的交互是理解疾病機(jī)制和開(kāi)發(fā)治療策略的重要基礎(chǔ)。廣東省中醫(yī)院與荷蘭烏特列支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心合作的研究成果不僅揭示了銀屑病角質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程機(jī)制，而且闡明其通過(guò)依賴(lài)于天冬氨酸的免疫代謝交互影響T細(xì)胞分化的具體機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合同行研究，形成了“免疫代謝交互”的新學(xué)說(shuō)。未來(lái)的研究，可以“免疫代謝交互”新學(xué)說(shuō)為著力點(diǎn)，深入探討代謝重編程對(duì)病變微環(huán)境和整個(gè)免疫系統(tǒng)的影響，以及其在免疫性疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用和機(jī)制，從而為免疫性疾病的有效治療和預(yù)防提供新的思路和策略。

本研究通訊作者是Boudewijn Burgering，盧傳堅(jiān)和黃閏月。

Boudewijn Burgering教授是廣東省中醫(yī)院研究顧問(wèn)，UMCU講席教授，分子醫(yī)學(xué)系主任，荷蘭烏特勒支大學(xué)干細(xì)胞、腫瘤與發(fā)育醫(yī)學(xué)研究生院院長(zhǎng)，歐洲研究委員會(huì)科學(xué)理事會(huì)成員及生命科學(xué)領(lǐng)域協(xié)調(diào)員，歐洲分子生物學(xué)組織EMBO成員（院士級(jí)別），Cell、Nature和Science評(píng)審專(zhuān)家?guī)斐蓡T。

盧傳堅(jiān)教授，廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）副院長(zhǎng)，省部共建中醫(yī)濕證國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、粵港澳中醫(yī)藥與免疫疾病研究聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室主任。在中醫(yī)藥免疫研究領(lǐng)域處于行業(yè)領(lǐng)軍水平，在2013-2022年全國(guó)皮膚病領(lǐng)域?qū)W者論文學(xué)術(shù)影響力排行前10（中醫(yī)藥領(lǐng)域首位），是國(guó)家中醫(yī)藥“岐黃學(xué)者”、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家，全國(guó)優(yōu)秀科技工作者和廣東省丁穎科技獎(jiǎng)獲得者。

黃閏月教授，廣東省中醫(yī)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）風(fēng)濕免疫研究團(tuán)隊(duì)PI，青年岐黃學(xué)者，2012-2021年全國(guó)風(fēng)濕免疫病領(lǐng)域?qū)W者論文學(xué)術(shù)影響力前100名排名第41（中醫(yī)領(lǐng)域排名第2）。

第一作者王茂杰是廣東省中醫(yī)院與荷蘭烏特列支大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的首位博士，聚焦自身免疫性疾病的細(xì)胞間代謝交互的分子機(jī)制和多組學(xué)研究，從荷蘭學(xué)習(xí)并引進(jìn)包括單細(xì)胞質(zhì)譜流式技術(shù)（CyTOF）、基于穩(wěn)定同位素標(biāo)記蛋白質(zhì)組（SILAC）的miRNA靶標(biāo)鑒定方法以及同位素示蹤代謝流等新技術(shù)，在荷蘭攻讀博士期間以第一作者發(fā)表SCI論文4篇，總IF>30。

荷蘭烏特列支大學(xué)是歐洲著名學(xué)府，已經(jīng)有380多年歷史，在綜合學(xué)科和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域均屬于全球百?gòu)?qiáng)之一。在免疫相關(guān)疾病機(jī)制研究方面，綜合了系統(tǒng)生物學(xué)、干細(xì)胞研究、生物信息學(xué)和多組學(xué)等多種技術(shù)手段，走在學(xué)科的最前沿，也是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究最新工具類(lèi)器官的技術(shù)發(fā)源地之一。廣東省中醫(yī)院自2016年與該校簽訂合作協(xié)議以來(lái)，建立了良好的合作關(guān)系，重點(diǎn)開(kāi)展了難治性免疫相關(guān)疾病的研究，培養(yǎng)中西交融的創(chuàng)新青年人才，引進(jìn)先進(jìn)的研究技術(shù)方法，共同致力于促進(jìn)中醫(yī)藥的科學(xué)研究發(fā)展。

（本文圖片由醫(yī)院提供）