中山六院牽頭國際多中心合作， 實現(xiàn)早期腸癌患者復發(fā)風險準確預測

近日，中山大學附屬第六醫(yī)院團隊領導完成了一項國際多中心研究。通過研究表觀基因組中鮮為人知的“暗物質”——CpG匱乏區(qū)的甲基化，開發(fā)了一項能準確識別早期結直腸癌復發(fā)風險的新型分子標志物組合MePEC。論文發(fā)表于腫瘤學國際權威期刊——Journal of the National Cancer Institute（美國國家癌癥研究所雜志， IF=11.8），期刊配以同期社論文章。

論文題目為“DNA Methylation Profile in CpG-depleted Regions Uncovers a High-risk Subtype of Early-stage Colorectal Cancer”（基于CpG匱乏區(qū)甲基化圖譜的早期結腸直腸癌復發(fā)風險分型）。中山六院汪建平教授、美國Fred Hutchinson癌癥研究中心的William M。 Grady教授以及中山六院駱衍新主任醫(yī)師為論文的通訊作者和共同高級作者，中山六院禹匯川副研究員為論文的第一作者。

結直腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。其中約40%的患者表現(xiàn)為早期結直腸癌（I期或II期），這部分患者大多可通過根治性手術獲得臨床治愈，但仍有20-25%的患者因腫瘤復發(fā)而死亡，識別這部分患者并給予手術后的輔助化療至關重要。目前，這部分患者的識別主要依賴于臨床-病理風險因素，包括腸道梗阻、腫瘤穿孔、淋巴結清掃數(shù)量、腫瘤分化、脈管癌栓、神經束浸潤、微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)等。

MePEC分型可以精確地評估早期結直腸癌的復發(fā)風險。以“風險比”為評估標準，數(shù)值接近3，即MePEC分型高的腸癌患者復發(fā)風險升高3倍。研究發(fā)現(xiàn)，MePEC-H患者具有更高的復發(fā)風險，這一研究成果將改善目前的臨床-病理風險分層系統(tǒng)，并為早期結直腸癌的治療決策提供幫助。

美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Paul Romesser教授為論文撰寫了同期社論：這項研究開發(fā)的MePEC分型，可以在臨床實踐中以具有成本效益的方式廣泛應用；MePEC可對早期結直腸癌的復發(fā)風險進行分類，目前已經在不同人群組成的國際多中心隊列中進行了驗證，值得稱頌。研究的另一項貢獻是，開發(fā)并應用了新型甲基化檢測方法，克服了以前甲基化研究的技術局限性，大大促進了未來腫瘤甲基化標志物的研究。

研究團隊在國家973計劃項目和中山六院人才項目的資助下，堅持面向人民生命健康、面向世界科技前沿，不斷向結直腸癌精準診療和表觀基因組“無人區(qū)”進軍。從捕獲表觀基因組中“暗物質”的腫瘤標志物價值開始，到自主研發(fā)QASM技術解決檢測難題，再到國內外多個著名醫(yī)療中心的應用和驗證，總共歷時7年。

值得一提的是，這項新型標志物的檢測采用的是團隊自主研發(fā)的第三代甲基化特異性PCR技術——QASM（Clinical Chemistry 2019， IF=12.1），可以在單堿基分辨率下實現(xiàn)CpG位點的甲基化檢測，解決了基因組CpG匱乏區(qū)甲基化PCR定量的難題，入選檢驗醫(yī)學國際頂級期刊Clinical Chemistry年度最高閱讀量論文（2019年）和全國高價值專利項目（2021年）。

研究團隊分別構建了腫瘤和復發(fā)特異的DNA甲基化圖譜，發(fā)現(xiàn)在腫瘤篩查和診斷中表現(xiàn)優(yōu)異的甲基化特征與在腫瘤復發(fā)預測中表現(xiàn)優(yōu)異的甲基化特征存在巨大差異，CpG匱乏區(qū)域的甲基化特征比CpG富集區(qū)域能更有效地預測復發(fā)，這些發(fā)現(xiàn)改變了既往對于腫瘤標志物的認知。

基于這些發(fā)現(xiàn)，團隊采用機器學習的方法構建了MePEC分型，然后使用QASM技術實現(xiàn)快速、靈活和經濟的檢測，最后由中國（中山大學附屬第六醫(yī)院、中山大學附屬第一醫(yī)院、中山大學腫瘤防治中心、南方醫(yī)院、中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學等）、美國（華盛頓大學和梅奧醫(yī)學中心等）、加拿大（多倫多大學等）和澳大利亞（墨爾本大學）等多國學者合力完成應用和驗證，在早期結直腸癌患者中實現(xiàn)高復發(fā)風險的準確預測。

MePEC分型可用于區(qū)分不同復發(fā)風險的早期結直腸癌患者，識別出可受益于輔助治療和密切隨訪的患者，為早期結直腸癌患者的診療決策提供有價值的信息，同時還在目前結直腸癌分子分型的基礎上進行了更加精準的細分。