首個(gè)罕見關(guān)節(jié)腫瘤藥獲批

第一三共靶向抗癌藥Turalio（pexidartinib膠囊劑）近日喜獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于存在嚴(yán)重的發(fā)病率或功能限制且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）成人患者的治療。TGCT是一種罕見的腫瘤，影響滑膜和肌腱鞘，該腫瘤很少有惡性的，但會(huì)導(dǎo)致滑膜和肌腱鞘增厚或過度生長，對(duì)周圍組織造成損害。

值得一提的是，此次批準(zhǔn)，使Turalio成為首個(gè)也是唯一一個(gè)獲準(zhǔn)治療TGCT的藥物。Turalio通過FDA的優(yōu)先審查程序獲批，之前還被FDA授予了治療TGCT的突破性藥物資格、孤兒藥資格。目前，Turalio也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查，之前也被EMA授予了治療TGCT的孤兒藥資格。

需要注意的是，Turalio藥物標(biāo)簽中附有一則黑框警告，提示醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者關(guān)于嚴(yán)重和潛在致命肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。開始治療前，醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)監(jiān)測患者肝臟檢查，治療期間應(yīng)按規(guī)定時(shí)間間隔監(jiān)測。如果肝臟測試變得異常，Turalio用藥可能需要中斷、減少劑量、或永久停止，取決于肝臟損傷嚴(yán)重程度。Turalio僅通過Turalio風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略（REMS）計(jì)劃提供。服用Turalio治療的患者中，最常見副作用為乳酸脫氫酶（LDH）升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高、頭發(fā)顏色變淺、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、膽固醇升高。

FDA建議，醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)告知育齡女性以及有生育潛力的女性伴侶的男性，在使用Turalio治療期間使用有效的避孕措施。孕婦或哺乳期婦女不應(yīng)服用Turalio，因?yàn)樗赡軐?duì)正在發(fā)育的胎兒或新生兒造成傷害。Turalio必須配發(fā)一份患者用藥指南，其中描述了有關(guān)藥物用途和風(fēng)險(xiǎn)的重要信息。

FDA腫瘤卓越中心主任、FDA藥物評(píng)價(jià)及研究中心血液學(xué)和腫瘤產(chǎn)品辦公室執(zhí)行主任Richard Pazdur表示：“TGCT可導(dǎo)致患者出現(xiàn)虛弱癥狀，如疼痛、僵硬和運(yùn)動(dòng)受限。該腫瘤可顯著影響患者的生活質(zhì)量并導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾。手術(shù)是主要的治療選擇，但有些患者不適合接受手術(shù)，即使手術(shù)后腫瘤也可能復(fù)發(fā)。今天的批準(zhǔn)是治療這種罕見疾病的首款獲FDA批準(zhǔn)的療法?！?/p>

Turalio的活性藥物成分為pexidartinib，由第一三共的小分子結(jié)構(gòu)指導(dǎo)研發(fā)中心Plexxikon公司發(fā)現(xiàn)，這是一種新型口服小分子，能夠有效抑制集落刺激因子-1受體（CSF1R）。CSF1R是導(dǎo)致TGCT的滑膜中異常細(xì)胞的主要生長驅(qū)動(dòng)因素。此外，pexidatinib也能夠抑制c-kit和FLT3-ITD。

2019年1月31日，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）將“罕見癌癥治療進(jìn)展”認(rèn)定為“年度進(jìn)展”，并將pexidatinib選為5大罕見疾病治療進(jìn)展之一，稱其為治療TGCT的首個(gè)有希望的療法。

FDA批準(zhǔn)Turalio，基于關(guān)鍵性III期研究ENLIVEN數(shù)據(jù)。這是在TGCT患者中評(píng)估一種系統(tǒng)性療法的首個(gè)安慰劑對(duì)照研究，共入組120例患者，其中59例接受安慰劑治療，主要療效終點(diǎn)是治療25周后分析的總緩解率（ORR）。數(shù)據(jù)顯示，采用實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)v1.1評(píng)估，治療第25周，口服pexidartinib治療組ORR為38%，安慰劑組為0%，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p<0.0001），達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。pexidartinib治療組中，完全緩解率（CR）為15%病、部分緩解率（PR）為23%。在病情實(shí)現(xiàn)緩解的23例患者中，最低隨訪6個(gè)月，有22例患者維持緩解≥6個(gè)月。在13例最低隨訪12個(gè)月的患者中，所有患者維持緩解≥12個(gè)月。

TGCT又稱色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎（PVNS）或腱鞘巨細(xì)胞瘤（GCT-TS），這是一種罕見、通常非惡性的關(guān)節(jié)或腱鞘腫瘤，部分患者可能具有局部侵襲。TGCT影響滑膜關(guān)節(jié)、粘液囊、和肌腱膜，導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)或肢體腫脹、疼痛、僵硬和活動(dòng)性降低?；颊咄ǔＴ?0-50歲確診，取決于TGCT類型，女性患腫可能性是男性二倍。

TGCT分為2類：局部型（90%和彌漫型（10%）。局部型TGCT在完全切除后復(fù)發(fā)率約為15%，彌漫型TGCT在完全切除后復(fù)發(fā)率約為20-50%。目前，TGCT主要治療方法包括手術(shù)切除腫瘤。然而，對(duì)于復(fù)發(fā)、難以治療或腫瘤包裹骨骼、肌腱、韌帶和其他關(guān)節(jié)部位的彌漫型TGCT患者，手術(shù)更難切除或可能無法改善。對(duì)于更嚴(yán)重的病例，額外的手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷、致衰性功能性損傷、生活質(zhì)量下降和截肢。