延長干擾素治療乙肝能“痊愈”嗎

南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　‘圈圈’小姐：我03年查出“小三陽”，04年起肝功能開始異常并反復(fù)波動，HBV DNA陽性。于07年3月起用派羅欣治療，到用派羅欣70周時表面抗原轉(zhuǎn)陰，表面抗體陽性（數(shù)值12IU/ml），派羅欣70周到77周期間查甲狀腺功能TSH偏高，其中一次FT4偏低，自身免疫抗體中LKM肝腎微粒體抗體2+。取得如此好的療效真的很怕因最后未能鞏固而復(fù)發(fā)，內(nèi)心十分想繼用派羅欣。請問駱教授我這種是否屬于干擾素引發(fā)自身免疫性疾病，我可以繼用派羅欣嗎？

　　派羅欣療效相對較好，現(xiàn)在用的患者不少。有些患者在治療12個月時，已經(jīng)達(dá)到干擾素的療效三終點(diǎn)（見后），并且發(fā)現(xiàn)表面抗原（HBsAg）滴度也已經(jīng)較低，因而還想延長療程追求“痊愈”。‘圈圈’小姐經(jīng)派羅欣70周治療已經(jīng)表面抗原轉(zhuǎn)陰、表面抗體轉(zhuǎn)陽，還想繼續(xù)用派羅欣來鞏固療效，但甲狀腺功能和自身抗體已有異常改變，問我繼續(xù)治療是否安全。以前有些網(wǎng)友也提出過類似的問題，我非常理解患者希望擺脫乙肝的渴望。

　　干擾素治療后表面抗原轉(zhuǎn)陰是“乙肝痊愈”嗎？能夠追求這樣的好效果嗎？怎樣才能追求得到呢？

　　干擾素治療能夠獲得什么療效？

　　根據(jù)干擾素治療可能獲得的療效，當(dāng)前國內(nèi)外接受的干擾素療效終點(diǎn)是：①血清HBV DNA降至無活動性復(fù)制；②E抗原轉(zhuǎn)陰；③轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。達(dá)到這三條表示治療成功，可以在完成規(guī)定的治療周期后結(jié)束療程。能獲得全部三條，而且持久穩(wěn)定的約有半數(shù)患者。

　　干擾素治療未能獲得這三條療效的，可以再次干擾素治療，也可以改用核苷類藥治療。

　　如果能穩(wěn)定的獲得這三條，就是獲得了健康，也沒有了傳染性。

　　療效終點(diǎn)并沒有涉及表面抗原這一指標(biāo)，主要是由于當(dāng)前干擾素的抗病毒活性還不夠理想，能清除表面抗原的比例還很低，國際上公布的數(shù)據(jù)也就是5-11%左右，國內(nèi)可能還要低些。

　　有些患者并不滿足干擾素的療效三終點(diǎn)，但在近期內(nèi)可能追求的，暫時還只能獲得這三條。表面抗原消失或者說表面抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換還只能說是在有機(jī)會和有條件的情況下合理追求。

　　慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)是什么？

　　慢性乙型肝炎并不是很普通的疾病，難以徹底治好，有的病情很重，可能發(fā)生嚴(yán)重后果。因而，抗病毒治療的主要目標(biāo)是：最大限度的抑制病毒復(fù)制，延緩和阻止病變進(jìn)展，防止肝功能失代償、肝硬化和肝癌。

　　在我每天門診的患者中有相當(dāng)部分是肝硬化，其中個別已經(jīng)失代償，每個星期幾乎都有肝癌患者求醫(yī)；住院的患者中相當(dāng)多數(shù)是這些嚴(yán)重的慢性肝病。

　　其實(shí)，發(fā)生肝硬化和肝癌，極大多數(shù)是由于耽誤了治療，耽誤的是抗病毒治療。

　　現(xiàn)在的抗病毒藥物當(dāng)然很不理想、很不滿意，但嚴(yán)重的問題是：當(dāng)前大多數(shù)慢性乙型肝炎患者，還沒有抗病毒治療；在接受抗病毒治療的患者中，還有相當(dāng)部分并不是規(guī)范的治療。

　　能刻意追求表面抗原轉(zhuǎn)陰嗎？

　　派羅欣的治療效果比普通干擾素有所提高，但表面抗原轉(zhuǎn)換的還是很少。舉國際臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)：在12個月治療后又經(jīng)6個月隨訪的542例中剛夠3%，在473名亞裔患者中只有2%。需要說明的是這一效果比實(shí)際偏低了，這是因?yàn)閲?yán)格的統(tǒng)計方法，凡是中途停藥的都作為無效；當(dāng)年急于完成試驗(yàn)，參加的患者中約有三分之一轉(zhuǎn)氨酶低于100單位、病毒水平高于9次方，這些病人的治療效果當(dāng)然較差。我們在用派羅欣達(dá)到三終點(diǎn)的患者中，大約表面抗原轉(zhuǎn)陰的近10%，或者在全體用派羅欣治療的患者中約5%，這依然是一個很小的數(shù)字。

　　派羅欣經(jīng)國際范圍的臨床試驗(yàn)，美國食品和藥物監(jiān)管局（FDA）批準(zhǔn)的療程是12個月。延長療程是否能提高療效，延長療程是否會相應(yīng)增加不良反應(yīng)，對于這些重要問題，尚無可靠的結(jié)論性數(shù)據(jù)。當(dāng)然指南或產(chǎn)品說明書是死的，臨床醫(yī)生要根據(jù)病人的具體情況進(jìn)行個體化治療，這其中不僅包括了劑量的調(diào)整，還包括了療程的調(diào)整，醫(yī)生可以根據(jù)多指標(biāo)監(jiān)測（如E抗原/抗體或S抗原/抗體定量）的情況對于有機(jī)會的患者延長療程，當(dāng)然也可以對療效非常不理想者停藥或更改治療方案。

　　派羅欣分子量大，從體內(nèi)清除很慢。因在組織中有持續(xù)的治療濃度，而獲得了較高療效，但也因此而增加了不良反應(yīng)。

　　因此，要求清除“小三陽”的病友，需要對延長療程的得和失認(rèn)真的斟酌，并與您的醫(yī)生充分溝通。

　　表面抗原轉(zhuǎn)陰有多大意義？

　　干擾素治療后表面抗原轉(zhuǎn)陰，標(biāo)志在療效三終點(diǎn)的水平又有了進(jìn)一步提高，對病情的緩解更加穩(wěn)定，也可認(rèn)為是相對的“臨床痊愈”，能獲得這一效果的很少數(shù)病友，是可喜的意外收獲。

　　然而，慢性HBV感染徹底清除的可能性很小（指把肝細(xì)胞內(nèi)的乙肝cccDNA也清除掉）。

　　表面抗原轉(zhuǎn)陰，標(biāo)志肝內(nèi)病毒很少了；表面抗體轉(zhuǎn)陽，標(biāo)志肝內(nèi)病毒更少了。這表明療效提高到了極致，和E抗原血清轉(zhuǎn)換的患者相比，表面抗原血清轉(zhuǎn)換后的患者血液中的HBV DNA水平進(jìn)一步降低，而cccDNA水平也會有明顯降低。

　　可見表面抗原轉(zhuǎn)陰那一刻，并不標(biāo)志病毒完全被清除。在某些情況，譬如免疫虛損（如器官移植后使用免疫抑制劑）、或用化療藥物，表面抗體會慢慢降低而轉(zhuǎn)陰，表面抗原會慢慢增加而轉(zhuǎn)陽。近年的國外文獻(xiàn)中，已經(jīng)有過一些這樣的報告。

　　所以，對于表面抗原轉(zhuǎn)陰、甚至表面抗體轉(zhuǎn)陽，只能認(rèn)為是慢性HBV感染水平已經(jīng)非常低下的一種狀態(tài)，是比三終點(diǎn)更高的療效水平，但并不是感染清除的終極結(jié)果。

　　如何合理地追求“表面抗原轉(zhuǎn)陰”？

　　干擾素治療結(jié)束時獲得效應(yīng)三終點(diǎn)的患者中，有少數(shù)還會復(fù)發(fā)；也有少數(shù)只獲得一、二個終點(diǎn)的，也可能在停藥后逐漸完善，國內(nèi)外都把停藥后1年內(nèi)的效應(yīng)算做干擾素的后續(xù)效應(yīng)。強(qiáng)調(diào)干擾素的持續(xù)效應(yīng)，就是停藥后1年復(fù)查：去掉復(fù)發(fā)、增加后續(xù)效應(yīng)的結(jié)果。

　　其實(shí)，有些患者在派羅欣治療結(jié)束時表面抗原的滴度已經(jīng)很低，很有可能在以后的復(fù)查中會逐漸轉(zhuǎn)陰。

　　當(dāng)然，完成派羅欣療程獲得療效三終點(diǎn)后，如果表面抗原滴度已經(jīng)很低，在醫(yī)生嚴(yán)密觀察下適當(dāng)延長幾個月是合適的。但也只能適可而止，刻意追求不合適，這是為什么呢？

　　干擾素對清除表面抗原的效應(yīng)很有限，即使延長治療半年，治療中每個月檢查，抗原滴度還可能在低范圍內(nèi)波動而并不轉(zhuǎn)陰。此外，抗原檢查只能半定量，低滴度時很難判定延長治療后的效果變化。

　　干擾素的不良反應(yīng)有個人差異：少數(shù)人對派羅欣很能耐受，幾乎沒有任何不適，延長治療比較放心；但多數(shù)人經(jīng)過1年治療，有些消耗，有些心力交瘁；其實(shí)干擾素最要害的不良反應(yīng)是自身免疫（自身免疫病、甲狀腺病、糖尿等），在干擾素長期治療后出現(xiàn)的這種情況，必需十分警惕。

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