慢性乙肝抗病毒治療耐藥管理策略及預(yù)防

　　1、乙肝抗病毒治療的耐藥問(wèn)題：“兔子 → 獅子 → 怪獸”

　　亞太肝臟研究學(xué)會(huì)主席Omata教授從乙肝病毒DNA的發(fā)現(xiàn)談起，對(duì)核苷類抗病毒藥物進(jìn)行了評(píng)價(jià)。乙肝病毒和乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)是乙肝研究的兩大重要進(jìn)展，乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶催與通常DNA病毒復(fù)制不同，HBV DNA復(fù)制中存在從RNA逆轉(zhuǎn)錄至DNA的過(guò)程，這種特殊的RNA稱為RNA復(fù)制中間體。Northern Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)HBeAb陽(yáng)性、病毒復(fù)制不活躍的肝細(xì)胞，HBeAg陽(yáng)性、病毒復(fù)制活躍的肝細(xì)胞存在高濃度RNA中間體。RNA中間體在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，通過(guò)堿基配對(duì)合成HBV DNA負(fù)鏈。如果此時(shí)核苷類似物代替天然底物被整合到DNA負(fù)鏈中，則DNA負(fù)鏈的延長(zhǎng)就此終止。

　　1982年首次發(fā)現(xiàn)了HBV DNA復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，1998年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首次發(fā)表了原本用于治療HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定(LVD)治療HBV感染的慢乙肝(CHB)患者1年的臨床研究結(jié)果。在這期雜志上Omata教授應(yīng)邀發(fā)表述評(píng)，述評(píng)中他有遠(yuǎn)見(jiàn)地指出乙肝治療需長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制才能達(dá)到預(yù)防肝纖維化和肝癌的目的，而這個(gè)長(zhǎng)期的治療過(guò)程，需要安全的抗病毒藥物，1年的治療結(jié)果可能還不足以證實(shí)LVD的長(zhǎng)期療效和安全性。同時(shí)，需要LVD與其他抗病毒藥物直接對(duì)照的臨床數(shù)據(jù)。

　　鑒于此，Omata 教授的實(shí)驗(yàn)室首先建立了體外藥物測(cè)試系統(tǒng)，對(duì)21種有抗HBV活性的化合物進(jìn)行了活性檢測(cè)。結(jié)果顯示，無(wú)論對(duì)HBV野生株或M204I/V耐藥病毒株，恩替卡韋(ETV)的體外抗病毒活性都是最強(qiáng)的。對(duì)于HBV 野生株，ETV的半抑制濃度(IC50)為0.00036，LVD為0.56，相當(dāng)于要達(dá)到抑制HBV復(fù)制的同等效果，所需ETV藥量與LVD相比為1∶1555。體內(nèi)研究證實(shí)了體外試驗(yàn)的結(jié)果，日本Ⅱ期臨床研究(005研究)顯示，LVD 100 mg的抗病毒強(qiáng)度介于ETV 0.01 mg和0.1 mg之間，意味著ETV的體內(nèi)抗病毒活性是LVD的1000到10000倍，這與體外試驗(yàn)結(jié)果一致。

　　由此，Omata教授認(rèn)為抗病毒藥物的強(qiáng)度通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)就可推斷，但其耐藥發(fā)生的頻率和模式則只有通過(guò)臨床研究來(lái)證實(shí)。

　　迄今獲準(zhǔn)上市的核苷類抗乙肝病毒藥物耐藥發(fā)生率中，LVD 5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率約80%，阿德福韋酯(ADV)在HBeAg陰性CHB患者中5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率約20%~29%，替比夫定(LdT)在HBeAg陽(yáng)性患者中2年因基因型耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)反彈的累計(jì)發(fā)生率為21.6%，3年和4年的數(shù)據(jù)尚不清楚。而Colonno R等在2007 歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)上發(fā)表的4年耐藥結(jié)果表明，對(duì)于HBeAg陰性或陽(yáng)性患者ETV 4年耐藥率<1%，然而這一耐藥監(jiān)測(cè)丟失人數(shù)較多，第1年有663例，到第4年僅剩120例，所以對(duì)于丟失患者的耐藥率有質(zhì)疑。

　　而作為獨(dú)立于ETV全球臨床研究之外的日本臨床研究，包括了在核苷初治人群(047、053)及LVD失效人群(052研究)中進(jìn)行的3項(xiàng)ETV臨床研究。患者在研究結(jié)束后進(jìn)入一項(xiàng)后續(xù)治療研究(060研究)。日本耐藥監(jiān)測(cè)長(zhǎng)達(dá)3年，其中進(jìn)入047和053研究的患者共203例，而在3年中僅3例患者在耐藥監(jiān)測(cè)中丟失。耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，采用獲準(zhǔn)的治療劑量治療核苷初治患者(0.5mg ETV或100mg LVD起始，0.5mg ETV治療2.5~3年)的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅為1.01%(1/99例)。

　　因此，足夠的ETV起始劑量強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，能夠降低HBV DNA突變幾率，從而預(yù)防耐藥產(chǎn)生，長(zhǎng)期抑制病毒。

　　Omata教授形象地說(shuō)：“HBV耐藥突變株本身復(fù)制能力較弱，就象兔子，但出現(xiàn)代償性突變位點(diǎn)后，復(fù)制能力將變強(qiáng)，兔子就會(huì)變成獅子。若初始使用抗病毒療效弱的藥物，就相當(dāng)于給病毒提供基因變異的機(jī)會(huì)，如果不能有效控制，獅子會(huì)變成怪獸”。

　　“為避免未來(lái)耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)，預(yù)防病毒株突變，起始治療要強(qiáng)效抑制病毒，如果不能強(qiáng)效抑制病毒，可能會(huì)給病毒發(fā)生突變提供機(jī)會(huì)，路線圖概念(或稱嘗試及糾錯(cuò)的概念)可能使患者不必要地暴露于發(fā)生耐藥突變的危險(xiǎn)中?！?CHB患者管理需要長(zhǎng)期抗病毒治療，而長(zhǎng)期抗病毒治療中預(yù)防耐藥是關(guān)鍵。起始強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，能夠達(dá)到HBV DNA PCR不可檢測(cè)水平，而預(yù)防耐藥能夠長(zhǎng)期維持這一抑制水平。關(guān)于Keeffe等推薦的路線圖概念，Omata教授表示，應(yīng)用路線圖概念會(huì)嘗試選擇可能治療失敗的藥物(嘗試和糾錯(cuò))，很可能會(huì)使患者暴露于不必要的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。路線圖概念是基于丙肝應(yīng)答的策略而構(gòu)建的，但丙肝的早期應(yīng)答能夠預(yù)測(cè)的是丙肝病毒的清除，而乙肝病毒是不能清除的，目前治療目標(biāo)是長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制。

　　2、慢性乙肝終生治療策略為長(zhǎng)期治療建議避免早期加藥策略

　　Omata教授將乙肝抗病毒藥物耐藥模式分為兩類，其靶點(diǎn)都是聚合酶基因，但是兩類藥物的耐藥基因位點(diǎn)則不同。A類如LVD、ETV、LdT為L(zhǎng)180/M204基因型耐藥，B類如ADV、替諾福韋(TNF)為N236基因型耐藥。兩類藥物可以互相抑制對(duì)方耐藥的病毒，其作用可互補(bǔ)，所以，耐藥后的加藥只能選擇與初始治療不同類型的藥物。

　　CHB需要長(zhǎng)期抗病毒治療，初始選擇的藥物耐藥率高低對(duì)未來(lái)的加藥策略有重要影響。亞洲患者一般是出生時(shí)感染，如果患者預(yù)期壽命為50歲，根據(jù)路線圖初始可采用任意藥物，但如果采用的是高耐藥的藥物，導(dǎo)致早期加藥，最長(zhǎng)可能只能維持3~5年。

　　如果初始即采用低耐藥的藥物，加藥時(shí)間可能是5年甚至10年后，稱為晚期加藥。使用這樣的策略，患者能夠維持治療更長(zhǎng)時(shí)間。由于現(xiàn)在只有兩種類型的乙肝抗病毒藥物，CHB患者預(yù)期生存約10~15年，早期加藥再次耐藥后將無(wú)藥可用?？紤]到患者的長(zhǎng)期生存，晚期加藥策略對(duì)于年輕患者可能更好。

　　ETV治療3年，超過(guò)90%的患者達(dá)HBV DNA陰轉(zhuǎn)，對(duì)病毒的抑制不受基線HBV DNA水平的影響，而且ETV對(duì)于HBeAg陰性或陽(yáng)性患者4年耐藥率<1%。由于ETV的出現(xiàn)，我們可以根據(jù)長(zhǎng)期治療，晚期加藥的策略考慮對(duì)乙肝患者進(jìn)行終生治療。

　　3、乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療中需要關(guān)注的其他問(wèn)題

　　臨床醫(yī)生需要考慮的問(wèn)題是在最合理的時(shí)間給予最合理的藥物。治療乙肝的最終目標(biāo)是減少患者肝功能失代償。肝活檢是肝功能的金標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，Omata教授表示，白蛋白水平能預(yù)測(cè)纖維化進(jìn)展，也是很重要的檢測(cè)指標(biāo)。白蛋白水平升高，肝纖維化改善。研究表明，使用抗病毒藥物后一半以上的患者白蛋白水平能夠上升，這是非常重要的信息。因此除了關(guān)注HBV DNA和ALT水平的變化外，還可以關(guān)注白蛋白水平。

　　另外，乙肝長(zhǎng)期治療的藥物安全性也是需要關(guān)注的問(wèn)題。服用大量核苷類藥物是否會(huì)對(duì)患者自身的DNA產(chǎn)生影響，Omata教授對(duì)此表示擔(dān)憂。由于乙肝需長(zhǎng)期治療，假設(shè)治療10年，以LdT為例，患者每天服用600 mg，10年服用的藥物總量多達(dá)2.19 kg， 由于ETV抑制病毒作用強(qiáng)，所需服用劑量10年僅1.8 mg。

　　4、乙肝治療是長(zhǎng)期過(guò)程，需使用強(qiáng)效、低耐藥、安全性良好的抗病毒藥物

　　Omata教授強(qiáng)調(diào)，乙肝抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，初始需使用強(qiáng)效、低耐藥抗病毒藥物。起始強(qiáng)效抑制病毒、晚期加藥策略可以延長(zhǎng)有效藥物治療時(shí)間，延遲病毒耐藥的產(chǎn)生，從而使CHB患者終身治療成為可能。同時(shí)必須認(rèn)識(shí)到，“藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥病毒很可能是怪獸。所以請(qǐng)不要用高耐藥的藥物制造怪獸?！?/P>

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