核苷類藥發(fā)生耐藥怎么辦？

南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　當(dāng)前對(duì)服用核苷類藥的認(rèn)識(shí)有兩個(gè)誤區(qū)：

　　有的核苷類藥必需長(zhǎng)期維持治療，不規(guī)范用藥就可能耐藥。耐藥后病毒反彈、病情加重；改換用藥會(huì)增加很多費(fèi)用，甚至?xí)怪委煼浅＠щy。所以必需防止耐藥。聽(tīng)說(shuō)服核苷類藥都會(huì)發(fā)生耐藥，那發(fā)生耐藥怎么辦呢？于是對(duì)這類藥望而生畏，顧慮重重。過(guò)去長(zhǎng)期只有一種拉米夫定，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)少，患者認(rèn)識(shí)不足，發(fā)生耐藥的確很多，但現(xiàn)在的情況改變了。

　　有些患者是另一個(gè)極端，對(duì)核苷類藥的耐藥認(rèn)識(shí)不足，不去注意預(yù)防，不規(guī)范用藥，那能不發(fā)生耐藥呢？

　　耐藥變異有什么危害？

　　1、肝炎復(fù)發(fā)加重：乙肝病毒對(duì)核苷類藥發(fā)生耐藥，首先是藥物的作用減弱、甚至沒(méi)有作用，所以病毒仍能大量復(fù)制，血清檢查HBV DNA反彈。病毒水平增長(zhǎng)到相當(dāng)水平，就會(huì)肝炎復(fù)發(fā)，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，肝臟炎癥活躍，“小三陽(yáng)”可能又回到“大三陽(yáng)”，使病變進(jìn)展，使肝硬化增多；少數(shù)患者肝臟病變急劇加重，甚至發(fā)生肝衰竭，可能導(dǎo)致災(zāi)難性的后果。所以，發(fā)生了耐藥變異，必需要及時(shí)處理。

　　2、發(fā)生交叉耐藥：核苷類藥只有兩類：核苷類和核苷酸類，如拉米夫定和替比夫定同是核苷類，其中一個(gè)耐藥，另一個(gè)多數(shù)也會(huì)耐藥。其實(shí)當(dāng)前的耐藥問(wèn)題主要是拉米夫定，使得大多數(shù)替比夫定也耐藥，恩替卡韋要用加倍劑量。當(dāng)前國(guó)內(nèi)還只有一個(gè)阿德福韋是核苷酸，與拉米夫定不交叉耐藥，但是阿德福韋抗病毒活性最弱，對(duì)耐藥反彈后病毒水平較高的患者效果很差。所以，一旦發(fā)生耐藥，你以后抗病毒治療的路就很窄了。

　　幾種核苷類藥發(fā)生耐藥的情況有不同嗎？

　　恩替卡韋抗病毒活性最強(qiáng)，耐藥很少，但價(jià)位較高。拉米夫定臨床應(yīng)用已經(jīng)十年了，上百萬(wàn)人用過(guò)，不良反應(yīng)最少，抗病毒活性中等，價(jià)位較低，但發(fā)生耐藥的最多。替比夫定抗病毒活性也很強(qiáng)，第一年的耐藥發(fā)生率近5%，第二年就超過(guò)20%，價(jià)位適中。阿德福韋抗病毒活性最低，發(fā)生耐藥很少：在“大三陽(yáng)”患者中第一年幾乎沒(méi)有發(fā)生，用到第二年也只有1.6%，但以后就逐漸多起來(lái)；在“小三陽(yáng)”的患者中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%；國(guó)產(chǎn)的代丁價(jià)格最低，療效與進(jìn)口的阿德福韋相近。

　　各種核苷類藥耐藥變異的發(fā)生率有高有低，如拉米夫定每年以20%遞增，但總有在這一比率之外的，我見(jiàn)過(guò)有少數(shù)用6、7年不耐藥的患者；恩替卡韋2、3年內(nèi)幾乎不發(fā)生其特定位點(diǎn)的變異，但非常少數(shù)的患者會(huì)出現(xiàn)拉米夫定的變異，也見(jiàn)過(guò)很少數(shù)沒(méi)有變異，卻發(fā)生超過(guò)1年病毒也不降低，叫做療效不佳。

　　怎樣防止耐藥？

　　1、要使病毒在6～9個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)陰：怎樣才能達(dá)到這一指標(biāo)？開(kāi)始治療前必需檢查，按血清病毒水平選擇用藥：HBV DNA≥7次方的患者，可選擇強(qiáng)效藥物恩替卡韋或替比夫定；HBV DNA≤6次方的患者，可以用拉米夫定或阿德福韋。

　　強(qiáng)化治療期有多長(zhǎng)？不同的藥物有不同的時(shí)間，為什么？如拉米夫定和替比夫定在9 個(gè)月后就會(huì)逐漸出現(xiàn)耐藥，所以必需在此前使病毒轉(zhuǎn)陰，不然，就應(yīng)該換藥或加用阿德福韋。用恩替卡韋的患者絕大多數(shù)能在9個(gè)月內(nèi)病毒轉(zhuǎn)陰，萬(wàn)一不能，也應(yīng)加用阿德福韋。

　　阿德福韋治療E抗原陽(yáng)性的患者，1年內(nèi)HBV DNA未必能轉(zhuǎn)陰，幸虧在1年內(nèi)罕有耐藥，還可繼續(xù)治療一個(gè)短時(shí)期；但治療E抗原陰性的患者需限定在1年內(nèi)達(dá)到指標(biāo)。

　　2、聯(lián)合用藥：拉米夫定單藥治療容易發(fā)生耐藥，如果與阿德福韋聯(lián)合，2、3年內(nèi)很少會(huì)耐藥。替比夫定用藥時(shí)間長(zhǎng)了也應(yīng)該加用阿德福韋；甚至用恩替卡韋時(shí)間太長(zhǎng)的都需要加阿德福韋。總之，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋這類核苷藥，與作為核苷酸類的阿德福韋合用就很少耐藥了。

　　3、規(guī)范用藥：要按照病毒水平選好適當(dāng)?shù)乃帲槐匦柙陂_(kāi)始治療的6～9個(gè)月內(nèi)使病毒轉(zhuǎn)陰；然后在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間換用適當(dāng)?shù)乃?；服拉米夫定或替比夫定需要與阿德福韋聯(lián)合應(yīng)用；不能隨意改變療程和劑量。

　　4、定期檢查：第一年每3個(gè)月要檢查肝功和HBV DNA定量，第二年以后病毒轉(zhuǎn)陰了可以每6個(gè)月檢查一次。

　　發(fā)生了耐藥怎么辦？

　　按照上面的辦法會(huì)把耐藥的發(fā)生率降至最低，萬(wàn)一發(fā)生了可采用下面的辦法。

　　1、耐藥檢查：最好去大醫(yī)院抽血做病毒的序列分析，能把各種藥物的耐藥位點(diǎn)都檢查清楚。

　　2、換藥或加藥：發(fā)生耐藥最多的是拉米夫定，如果序列分析204位點(diǎn)的M變成V可以換用替比夫定；204位點(diǎn)的M變成I就與替比夫定交叉耐藥了；另外還有一個(gè)180位點(diǎn)的變異，耐藥性很弱，可以不管它。

　　拉米夫定耐藥后如果病毒反彈只有5次方，只要加上阿德福韋就可以了。服拉米夫定耐藥后，如單用阿德福韋，1年就有9%會(huì)耐藥，同時(shí)繼續(xù)用拉米夫定，它對(duì)耐藥的病毒株沒(méi)有用，但能保護(hù)阿德福韋不耐藥。

　　拉米夫定耐藥后如果病毒反彈超過(guò)5次方，加用阿德福韋有時(shí)效果很差，就要換用恩替卡韋每天2片（1個(gè)月藥費(fèi)2400元），6個(gè)月內(nèi)病毒會(huì)轉(zhuǎn)陰，再換用服拉米夫定加阿德福韋就可以了。

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